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生理藥代動力學模型(PBPK)在制藥企業中的應用
發布時間:2018-06-09    點擊次數:次   
.【輝瑞應用案例】:基于生理藥代動力學模型(PBPK)預測2個化合物經靜脈和口服給藥后在人體的PK曲線--
Simulation of human intravenous and oral pharmacokinetics of 2 diverse compounds using physiologically based pharmacokinetic modelling. Jones HM, et al. (20) Clin Pharmacokinet. ; 50(5): 33-47.  (IF: 6.09)
【摘要】背景:現在,越來越多的制藥企業都意識到,在化合物篩選過程,提前預測化合物在人體的PK行為是十分重要的;文獻中也報道了很多方法來實現這種預測。
方法:在本文中,我們比較了GastroPlus軟件內建的生理藥代動力學模型(PBPK)和輝瑞公司日常用的經典一房室模型,對人體藥時曲線預測的準確性。選擇了輝瑞公司2個化合物為模型,這些化合物臨床前及臨床數據都表現出一定的差異性;針對每一個化合物,分別模擬了靜脈和口服給藥后的藥代動力學曲線。此外,為了減小預測的誤差,本研究將實測的清除率加載到模型中去。
結果:模擬結果顯示,PBPK方法的性要由于傳統的一房室模型,而且在很多例子中這種差異都體現出一定的統計學分析意義。值得一提的是,PBPK模型可以很準確地預測被動擴散和吸收的過程。當然,在清除率和主動轉運的預測方面,目前PBPK模型還有一定的局限性,這個需要在將來的PBPK模型中得到進一步的加強。PBPK模型的一個重要優勢,就是對于很多測試化合物,該模型能很準確地預測多形狀的藥代曲線。
結論:通過本研究的評估,闡述了PBPK方法在人體PK預測方面的功能。PBPK模型可用到研發各個階段,以增強對一個特定化學系列化合物的理解,指導試驗,輔助候選化合物的篩選以及指導臨床試驗方案的設計等。
 
2.【PK-PD結合模型】:整合體外和臨床前的體內數據預測在人體的有效劑量和藥動行為
Practical Anticipation of Human Efficacious Doses and Pharmacokinetics Using In Vitro and Preclinical In Vivo Data.
Heimbach T, Lakshminarayana SB, Hu W, He H. (2009) AAPS J. (3):602-4.  (IF: 4.386)
【摘要】在早期的研究過程中能否的預測人體的PK和PD將會起到至關重要的作用,特別是對于有潛力的化合物,我們必須明確它的安全、有效和可調控的給案。雖然在人體預期的給藥劑量的研究中,成功的整合臨床前的PK/PD數據所帶來的優越性是得到了公認的。但是制藥科學家們在實際的工作中卻面臨著眾多的困難和挑戰,尤其是化合物因受到吸收、分布、代謝、排泄和性質等影響后終引發的PK/PD的影響。本文分別對BCS I-IV類基于其臨床前數據去估算人體的PK/PD,以及通過該模型如何對制劑的有效劑量進行估算進行了綜述。人體預期給藥劑量的案例表明臨床前和臨床的PK/PD對開發的風險評估、先導候選化合物的篩選和臨床結果的預測都起到了非常有效的作用。清除率采用異數放大的方法進行估算,人體表觀分布容積則采用GastroPlus的PBPK模型進行表征。并且對利用肝微粒體的體外代謝數據進行清除率的IVIVE轉換從而提高模型預測的準確性進行了討論。整合先導化合物臨床PK/PD和制劑的信息通過“反向藥理學策略”的案例可以大限度的減少PK/PD預測不確定性。生理模擬軟件GastroPlus可以用來指導臨床前的設計和估算人體的PK/PD,從而便于進行化合物的篩選和對后期的發展進行風險評估等工作。
 
3.【Roche經驗】:生理的吸收模型在研發過程中的應用
Applications of physiologically based absorption models in drug discovery and development.
Parrott N, Lave T. (2008) Mol Pharm. 5(5):760-75. (IF: 4.57)
【摘要】本文綜述了應用生理的吸收模型去指導新藥的研究和開發。從發現階段先導化合物的優篩到臨床前候選化合物的選擇,再外推到臨床2期的研究以及的設計和開發,該模型都能一一起到指導和決策的作用,早期模型是通過整合了眾多的數據和轉化種屬之間的生理差異對臨床前不同種屬的體內行為進行預測的。通過對比模擬的和實測的血藥濃度,能夠幫助我們分析和發現更多在體內所潛在的機制現象。參數敏感性分析(PSA)可以進一步探討關鍵性因素對化合物吸收的不確定性影響,指出哪些因素是化合物吸收的限速因素,有助于化合物的評估和后續的發展。對于人體PK的預測,生理模型的預測方法可以提供非??煽康臏蚀_性,基于臨床期的數據進一步優化后的模型對于后期制劑的開發將有著更大的意義和作用。模擬結果的準確性取決于體外方法所產生的體內相關數據的質量和豐富性,如溶解度,通透性等。此外在轉運體所介導的體內過程的研究中,生理模型也將起到非常重要的作用。
 
4.【Pfizer應用案例】:采用生理藥代動力學模型及經典一房室模型預測口服cMet激酶劑在人體的PK行為
Prediction of Oral Pharmacokinetics of cMet Kinase Inhibitors in Humans: Physiologically Based Pharmacokinetic Model Versus Traditional One-Compartment Model
Yamazaki S, Skaptason J, Romero D, et al. (20) Drug Metab Dispos. 39(3):383-93. (IF: 3.36)
【摘要】本研究的目的是為了評估生理藥代動力學模型(PBPK)對預測口服適量cMet激酶劑血漿藥時曲線的準確性;所采用的為(R)-3-[-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(-哌啶-4-乙烷-H-吡唑-4-乙烷)-哌啶-2-氨(PF0234066) 和2-[4-(3-喹啉-6-亞甲基-3H-[,2,3]三唑并[4,5-b]對二氮雜苯-5-乙烷)-吡唑--乙烷]-乙醇(PF0427903)。對比了PBPK模型以及基于異速放大的經典一房室模型對PK預測的準確性。蛋白結合在種屬間的差異具有一定的線性關系,采用這種相關性進行異速放大來預測清除率是一種比較有代表性的方法,而且相比其它方法來預測人體PK,該方法將更加準確。
與經典一房室模型相比(預測誤差分別為.8倍和.9倍),整體的PBPK模型對PF0234066(.2倍誤差)和PF0427903(.3倍誤差)的AUC預測更加準確。更加重要的是,PBPK模型對PF0234066和PF0427903的血漿藥時曲線的預測也與實測曲線比較一致,可以觀察到實測曲線的多指數下降趨勢,進而在半衰期(t/2)的預測方面也就更加了:對PF0234066和PF0427903來說,實測值分別為0小時和2小時,預測值分別為6.6小時和6.3小時;而采用經典一房室模型預測的t/2分別為7小時和.9小時。因此,相比經典一房室模型來說,PBPK模型對PF0234066和PF0427903的PK預測來說是一個更加有用和可信的方法??傊?,當前這個研究通過實例展示了PBPK模型可以用于人體PK的預測。

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